革命は続いていた。ハミルトンは、野戦指揮官に指名して欲しいとワシントンに繰り返し求めたが、司令官はそれを拒否した（「Stay Alive」）。ワシントンは、その代わりにチャールズ・リーを任命したが、彼はマンモスの戦いで惨敗した。リーは、ワシントンに責任を負わせようとする。それに対し、ローレンスはリーに決闘を申し込む（「The Duel Commandments」）。ローレンスが勝ち、リーは負傷する。ワシントンは、その決闘で激怒し、ハミルトンに対し家に戻るよう命ずる（「Meet Me Inside」）。ハミルトンが家に戻ると、イライザから妊娠を告げられる（「That Would Be Enough」）。ラファイエットは、大陸軍を支援するようフランスを説得し、革命軍を支持することで戦争の流れを変える（「Guns and Ships」）。ワシントンとラファイエットは、ハミルトンが必要であることに気づき、司令官は彼を呼び戻す。ワシントンは、彼の散々だったハミルトンへの最初の命令を思い出す（「History Has Its Eyes on You」）。ヨークタウンの戦いで、大陸軍は勝利を収める（「Yorktown（The World Turned Upside Down）」）。ジョージ3世が再び現れ、植民地がどう統治されるのか思いを巡らす（「What Comes Next?」）。

戦争後、ハミルトンとバーは、生まれたばかりのそれぞれの我が子の虜になる（「Dear Theodosia」）。友人ローレンスに降りかかった悲劇によって、ハミルトンの穏やかな時間は長くは続かなかった（「Tomorrow There’ll Be More Of Us」）。ハミルトンは、弁護士活動に専念し、ニューヨークから憲法制定議会に選出される。彼は、バーに憲法批准に向けてザ・フェデラリスト・ペーパーズの執筆の助けを求めた。だが、バーは、負け組になりたくないと言って、拒否する。アンジェリカは裕福な夫と結婚し、ロンドンに移住する。ワシントン大統領は、ハミルトンに財務長官の座を提示し、イライザの心配をよそにハミルトンはその座を受け入れる（「Non-Stop」）。

２幕は1798年、フランスからトーマス・ジェファーソンが戻り、国務長官になるところから始まる。ニューヨークに向かったジェファーソンは、実質的な経済統制を図るハミルトンの計画を知る（「What’d I Miss?」）。ジェファーソンとハミルトンは、大統領の前でハミルトンの財政計画のメリットについて議論する。（「Cabinet Battle #1」）。ワシントンは、議論が考えではなく、罵り合いになったため止めに入る。ワシントンは、ハミルトンに両者の和解案を探るよう指示する。

ハミルトンは、家で仕事をし、ロンドンにいるアンジェリカに愛情のこもった手紙を書く。イライザは、ハミルトンにアンジェリカが夏に訪れている間、国内での休暇を家族と過ごしてほしいと説得する。アンジェリカが到着すると、ハミルトンは家族と過ごすことを拒否し、仕事に集中する。姉妹は彼抜きで休暇に出かける（「Take a Break」）。

イライザがいない間、ハミルトンの元に、夫に虐待され、捨てられたと言うマリア・レイノルズが訪れ、2人の不倫が始まる。マリアの夫、ジェームス・レイノルズは、ハミルトンの軽率な行動について彼を脅迫する。ハミルトンは激怒するが、秘密裏にマリアと会えるよう、レイノルズに口止め料を払う（「Say No to This」）。

プライベートな夕食会の席でジェファーソンとマディソンに会ったハミルトンは、「1790年妥協」を作成する。ハミルトンは、米国首都をバージニアに移すことと引き換えに、彼の財政計画の支持を得る。バーは、政府に影響力のあるハミルトンを怨み、自らの権力の座を狙うと固く決心する（「The Room Where It Happens」）。

イライザの父は、バーに上院の座を奪われる。ハミルトンは、それを自らに対する攻撃だと理解する。バーはそれを否定するが、これによって二人の間に敵対心が生まれる（「Schuyler Defeated」）。ジェファーソンとハミルトンは、フランス革命に米国が関与すべきか否かで口論となる（「Cabinet Battle #2」）。ワシントンは、米国は中立でいるべきと言うハミルトンの考えに同意する。バー、ジェファーソン、マディソンは、ワシントンが常にハミルトンの味方であることに嫌気がさし、3人は、ハミルトンのイメージを傷つける手段を探る（「Washington on Your Side」）。後に、ワシントンは、ジェファーソンが大統領選に出馬しないと決めたこと、ワシントン自身も再選を狙い立候補しないことをハミルトンに告げる。2人は、ワシントンの辞任挨拶を執筆する（「One Last Time」）。

英国では、ジョージ3世は、ジョージ・ワシントンが辞任する知らせを受け取り、ジョン・アダムズ指揮の下、合衆国が崩壊する可能性を喜んだ（「I Know Him」）。アダムズとハミルトンが公の面前で対立したことで、連邦党は崩壊する（「The Adams Administration」）。ハミルトンが劣勢になり、ジェファーソン、マディソン、バーは、政府資金の横領と国家に対する反逆でハミルトンを告発、攻撃する（「We Know」）。ハミルトンは、3人が見つけた唯一の証拠は、ハミルトンとマリア・レイノルズの不倫の証拠だけであると告げる。敵から暴露されるかもしれないと懸念したハミルトンは、過去に解決しておくべきだったのではと反省する（「Hurricane」）。

ハミルトンは、ジェームスとマリア・レイノルズから受け取った手紙を公開し、過去の出来事を公表する（「The Reynolds Pamphlet」）。ハミルトンの敵は、彼の転落を喜ぶ。アンジェリカは、英国から帰国し、スキャンダルのさ中にいるイライザを支える。イライザは、ハミルトンが彼女に宛てた全ての手紙を焼き、贖罪の機会も与えず、彼の考えが世間に知られないようにした（「Burn」）。

何年も経ち、ハミルトンの息子フィリップは、キングス・カレッジを卒業する。父を中傷し続けていたジョージ・イーカーに腹を立てていたフィリップは、イーカーに決闘を申し込む。ハミルトンは、イーカーを撃つのではなく、空に向かって撃てとフィリップに命令するが（「Blow Us All Away」）、イーカーはフィリップを撃つ。フィリップは、医者に大急ぎで運ばれるが、ハミルトンとイライザが見守る中、息を引き取る（「Stay Alive （Reprise）」）。フィリップの死後、ハミルトン家は、マンハッタンの北部に移り住む。その後数か月、ハミルトンはイライザの許しを得られずにいた（「It’s Quiet Uptown」）。

1800年の大統領選挙で、ジェファーソンとバーの結果が同点となる。代議員がハミルトンに誰に投票すべきか意見を聞いたところ、彼はジェファーソンと答え皆を驚かせる。ジェファーソンは、大差で勝利する（「The Election of 1800」）。

その後数か月、バーとハミルトンは手紙のやり取りをし、バーは、数々の侮辱や反論について謝罪を求めるが、ハミルトンは、それを拒否する。バーは、ハミルトンに決闘を申し込み、彼はそれを受ける（「Your Obedient Servant」）。決闘当日の朝、ハミルトンはとても早く起きる。イライザは、もう一度寝るように言うが、ハミルトンは、もう行かなければならないと言い張る（「Best of Wives and Best of Women」）。バーとハミルトンは決闘のためニュージャージーに向かう。銃を抜き、動きが止まる。ハミルトンは、死についてどれだけ考えてきたかを思い出し、自らが後世に残すものは何かと考える。動いたと思った次の瞬間、ハミルトンはピストルを空中に撃つが、バーに撃たれたハミルトンは息を引き取る。バーは、生き残ったが、彼こそが悪党として呪われると嘆き悲しんだ（「The World Was Wide Enough」）。

その後50年、イライザの人生は、夫の話を語り、彼が後世に残したものを称える。イライザは、ハミルトンへの敬意を示すため、ニューヨーク市初の民間児童養護施設の設立を支援する。しかし、どんなに色々なことを成し遂げても、彼女はいつの日か2人の魂が再会することをしきりに待ちわびていた。人生十分に生き抜いたと願うイライザは、まだ見ぬ後の世界を楽しみにしていた（「Who Lives, Who Dies, Who Tells Your Story」）。