Lafayette, Mulligan et Laurens boivent avec le marié lorsque Burr entre dans la réception (« The Story of Tonight (Reprise) »). Hamilton demande à Burr pourquoi il ne propose pas le mariage à la femme qu’il aime. Lorsque les deux hommes se séparent, Burr admet qu’il est heureux d’attendre le bon moment pour obtenir ce qu’il veut (« Wait For It »).

La révolution continue. Hamilton demande à plusieurs reprises à Washington de l’affecter à un commandement sur le terrain, mais le général refuse (« Stay Alive »). Washington nomme à la place Charles Lee, qui échoue lamentablement à la bataille de Monmouth. Lee tente de jeter le blâme sur Washington. En réponse, Laurens défie Lee en duel (« Ten Duel Commandments »). Laurens gagne, blessant Lee. Washington est tellement furieux du duel qu’il ordonne à Hamilton de rentrer chez lui (« Meet Me Inside »). Lorsque Hamilton rentre à la maison, Eliza lui révèle qu’elle est enceinte (« That Would Be Enough »). Lafayette convainc la France d’aider l’armée continentale, inversant le cours de la guerre en faveur de la révolution (« Guns and Ships »). Washington et Lafayette réalisent qu’ils ont besoin de Hamilton et le général lui ordonne de revenir. Washington se souvient de son premier ordre désastreux donné à Hamilton (« History Has Its Eyes on You »). À la bataille de Yorktown, l’armée continentale est victorieuse (« Yorktown (The World Turned Upside Down) »). Le roi George III réapparaît, se demandant comment les colonies se gouverneront elles-mêmes (« What Comes Next? »).

Après la guerre, Hamilton et Burr sont enchantés par leurs nouveau-nés respectifs (« Dear Theodosia »). Le moment de paix de Hamilton est brisé lorsqu’il apprend que la tragédie a frappé son ami Laurens (« Tomorrow There Will Be More Of Us »). Hamilton se consacre à son travail d’avocat et est élu à la Convention constitutionnelle en tant que représentant de New York. Il demande à Burr de l’aider à écrire les Papiers fédéralistes en faveur de la Constitution. Burr refuse, ajoutant qu’il ne veut pas être pris du côté des perdants. Angelica épouse un homme riche et déménage à Londres. Le président Washington offre à Hamilton le poste de Secrétaire du trésor et celui-ci accepte, malgré les préoccupations d’Eliza (« Non-Stop »).

L’Acte 2 démarre en 1789, lorsque Thomas Jefferson revient de France et devient Secrétaire d’état. Lorsqu’il se rend à New York, il apprend que les plans de Hamilton donneraient au gouvernement fédéral un contrôle important sur l’économie (« What’d I Miss? »). Jefferson et Hamilton discutent du bien-fondé du plan financier de Hamilton devant le président (« Cabinet Battle #1 »). Washington arrête la discussion quand celle-ci devient un échange d’insultes plutôt que d’idées. Washington ordonne à Hamilton de trouver un compromis entre les deux parties.

Hamilton travaille depuis la maison et écrit des lettres affectueuses à Angelica à Londres. Eliza essaie de le convaincre d’accompagner sa famille en vacances à la campagne quand Angelica leur rend visite l’été. Quand Angelica arrive, Hamilton refuse de les accompagner, se concentrant sur son travail. Les sœurs partent en vacances sans lui (« Take a Break »).

Alors qu’Eliza est absente, Hamilton reçoit la visite de Maria Reynolds, qui affirme que son mari l’a maltraitée et abandonnée. Ils commencent une liaison. Le mari de Maria, James Reynolds, fait chanter Hamilton sur ses indiscrétions. Hamilton est furieux, mais paie Reynolds pour qu’il puisse continuer à voir Maria en secret (« Say No to This »).

Hamilton rencontre Jefferson et Madison lors d’un dîner privé, ce qui aboutit au « Compromis de 1790 ». Hamilton reçoit un soutien pour son plan financier en échange du déménagement de la capitale des États-Unis en Virginie. Burr n’apprécie pas l’influence de Hamilton sur le gouvernement et décide d’obtenir son propre poste de pouvoir (« The Room Where It Happens »).

Le père d’Eliza perd son siège au Sénat contre Burr. Hamilton considère cela comme une attaque personnelle. Burr le nie, mais cela crée de l’animosité entre eux (« Schuyler Defeated »). Jefferson et Hamilton se demandent si les États-Unis devraient participer à la Révolution française (« Cabinet Battle #2 »). Washington est d’accord avec Hamilton pour dire que les États-Unis doivent rester neutres. Burr, Jefferson et Madison se plaignent de l’appui constant de Washington à Hamilton et les trois décident de trouver un moyen de ternir l’image de Hamilton (« Washington on Your Side »). Mais plus tard, Washington informe Hamilton que Jefferson a décidé de ne pas se présenter à la présidence et que Washington lui-même ne se représentera pas. Ensemble, ils écrivent le discours d’adieu de Washington (« One Last Time »).

En Angleterre, le roi George III apprend que George Washington se retire et se réjouit de la perspective de l’effondrement des États-Unis sous la direction de John Adams (« I Know Him »). Adams et Hamilton ont une confrontation publique qui détruit le Parti fédéraliste (« The Adams Administration »). Alors que Hamilton est affaibli, Jefferson, Madison et Burr attaquent Hamilton, l’accusant de détournement de fonds publics et de trahison (« We Know »). Hamilton leur dit qu’ils n’ont découvert que des preuves de sa liaison avec Maria Reynolds. Préoccupé par la possibilité que ses ennemis l’exposent, Hamilton réfléchit à la façon dont ses problèmes auraient pu être résolus dans le passé (« Hurricane »).

Hamilton publie les lettres qu’il a reçues de James et Maria Reynolds et révèle ce qui s’est passé (« The Reynolds Pamphlet »). Ses ennemis se réjouissent de sa chute. Angelica revient d’Angleterre pour soutenir sa sœur Eliza pendant le scandale. Eliza brûle toutes les lettres que Hamilton lui avait écrites, détruisant sa chance de rédemption et empêchant le monde de connaître ses pensées (« Burn »).

Les années passent et le fils de Hamilton, Philip, est diplômé du King’s College. Contrarié que George Eacker ait calomnié son père, Philip défie Eacker en duel. Hamilton ordonne à Phillip de tirer en l’air plutôt que sur Eacker (« Blow Us All Away »), mais Eacker tire sur Philip. Il est transporté d’urgence chez un médecin mais meurt avec Hamilton et Eliza à ses côtés (« Stay Alive (Reprise) »). Après la mort de Philip, la famille Hamilton déménage dans la partie nord de Manhattan. Pendant les mois qui suivent, Hamilton se bat pour obtenir le pardon d’Eliza (« It’s Quiet Uptown »).

L’élection présidentielle de 1800 se termine par une égalité entre Jefferson et Burr. Lorsque les délégués demandent à Hamilton son opinion sur la personne pour qui ils devraient voter, il surprend tout le monde en approuvant Jefferson. Jefferson gagne par une large majorité (« The Election of 1800 »).

Au cours des mois suivants, Burr et Hamilton échangent une série de lettres dans lesquelles Burr demande des excuses pour les affronts et les désaccords. Hamilton refuse de s’excuser. Burr défie Hamilton en duel et Hamilton accepte (« Your Obedient Servant »). Hamilton se lève très tôt le matin du duel. Eliza lui dit de retourner au lit mais Hamilton insiste pour qu’il y aille (« Best of Wives and Best of Women »). Burr et Hamilton se rendent au New Jersey pour le duel. Une fois les armes tirées, l’action est gelée. Hamilton réfléchit à quel point il a pensé à la mort et se demande quel sera son héritage. Lorsque l’action reprend, Hamilton tire en l’air mais Burr tire sur Hamilton et Hamilton meurt. Burr déplore que bien qu’il ait survécu, il est maudit d’être le méchant de l’histoire (« The World Was Wide Enough »).
Pour les cinquante années suivantes de sa vie, Eliza raconte l’histoire de son mari et honore son héritage. Elle aide à établir le premier orphelinat privé à New York en hommage à Hamilton. Mais peu importe combien elle a accompli, elle aspire au jour où elle reverra Hamilton lorsque leurs âmes seront réunies. Elle regarde vers un horizon inconnu, espérant avoir fait assez dans sa vie (“Who Lives, Who Dies, Who Tells Your Story”).